için iki farklı mekanik açıklama vardır.İmatinib 152459-95-5direnç. Birincisi, ligandlarla etkileşimi zayıflatan bağlanma bölgelerindeki mutasyonlar; İkincisi, imatinib'in enzime afinitesini zayıflatan spesifik site bağlanma modeline mutasyonudur.
Yapı temelli ilaç rasyonel tasarım teorisine ve ABL kinaz ile birleştirilmiş imatinib'in X-ışını kristal yapısı kırınım modelinin analizine göre, araştırmacılar ilk olarak amid gruplarının üre fonksiyonel grupları ve benzilpiperazinin farklı ikame edilmiş aromatik gruplarla yer değiştirmesini araştırdı ( Şekil 1). Aktivite testi ile benzen halkası üzerindeki sübstitüentlerin aktivite üzerinde büyük etkisi olduğu görülebilir. Benzen halkasının 3. pozisyonunda küçük ikame edicilerin eklenmesinin aktiviteyi artırabileceği ve özellikle bileşik 14'te ikameler büyüdüğünde aktivitenin azalacağı 11-15 bileşiklerinden görülebilir. benzen halkası 4 pozisyonuna geçerse aktivite büyük ölçüde azalacaktır. Bu aktivite verilerinin analizine dayanarak, araştırmacılar moleküler yapıyı optimize etmeye, amid bağını değiştirmeden tutmaya ve metil piperazin yerine ikame ediciler eklemeye devam ettiler. Bu tasarım konsepti sayesinde, bileşik 16 nilotinib'in keşfi elde edildi.
|
|
| Şekil 1 nilotinib optimizasyon süreci | Şekil 2 Nilotinib (E) ve imatinib (f)'nin X-ışını kristal yapısı ve ABL kinaz ile ilişkileri |
X-ışını kristal yapı analizi yoluyla (Şekil 2), nilotinib (E) ve imatinib (f) arasındaki amid bağının bağlanma modunun çok benzer olduğu açıkça görülebilir, ancak nilotinibin metilimidazol ve triflorometil ikame edicileri doğru bir şekilde karşılık gelen hidrofobik cepte bulunur ve daha iyi bağlanabilir; Aynı zamanda, iyi çözünürlük korunabilir ve hücre aktivitesi, düzinelerce kat daha fazladır.152459-95-5 İmatinib.
Aynı tasarım konseptine dayanarak, araştırmacılar imatinib'in metil piperazinini değiştirmedi ve benzen halkasının 3. pozisyonuna bir dizi küçük hidrofobik grup eklediler. Halojen atomlarının eklenmesinin moleküler aktiviteyi iyileştirebileceği bulundu. Triflorometilin iyi bir seçim olduğu bulundu. Aynı zamanda, triflorometil tarafından azaltılan hidrofobikliği artırmak için, araştırmacılar piridin halkasını daha polar bir pirimidin halkasıyla değiştirdiler ve metil piperazin grubunun biraz fazla büyük olduğunu buldular, Aktivite biraz daha düşük olmasına rağmen, bunun yerine Dimetilaminopirolidin kullanarak, seçicilik daha iyidir. Bu molekül daha sonraBafetinib (Şekil 3).
|
|
| Şekil 3 Baflutinib ABL kinazın X-ışını kristal yapısı ve yapısı | Şekil 4 Fide bileşiminden öncü bileşime optimizasyon süreci |
Bristol Myers Squibb, Lck kinazı için kapsamlı bir tarama yaptı ve 2-aminotiyazolün filizlenen bileşiğini elde etti. Çok sayıda moleküler sentez ve aktivite testi yoluyla, 5A ve 5b bileşiklerinin hareketsizlikte avantajlara sahip olduğu bulundu. Aynı zamanda, bir dizi karbamat, üre ve amid bileşiği sentezledi ve mükemmel aktiviteye sahip bir takım bileşikler buldu. Test yoluyla, 2,4,6-trisübstitüe Pyridinesvia'nın metil veya klor gibi küçük grupları tercih ettiği bulunmuştur. Karşılaştırma yoluyla, siklopropil formamidin 4. pozisyonda sübstitüe edilmemiş tiazol halkasına bağlandığı ve 5. pozisyonda amid bağı amid bağına bağlandığında aktivitenin çok iyi olduğu bulunmuştur. benzen halkası, 2. pozisyondaki metil grubunun değiştirilmesi veya modifikasyonu aktivitede bir azalmaya yol açacaktır, bu nedenle öncü bileşik 23 elde edilir (Şekil 4)
|
|
| Şekil 5, bileşik 23'ün kristal yapısı ve ATP bağlanma bölgesi | Şekil 6 dasatinib'in yapısı ve aktivite verileri |
Bileşik 23'ün kristal yapısı ve ATP bağlanma bölgesi (Şekil 5) aracılığıyla, araştırmacılar Lck kinazın bir bağlanma modeli oluşturdular. Çoklu optimizasyonlar sayesinde, amid bağının pirimidin ile değiştirilmesiyle aktivitenin önemli ölçüde iyileştirildiği bulundu. Son olarak, bileşik 27'nin en etkili Lck inhibitörü, daha sonra dasatinib olduğu bulundu. Yapı Şekil 6'da gösterilmektedir.
FDA onaylandığından beri152459-95-5 İmatinibkronik miyeloid lösemi tedavisi için, farklı habis tümörleri tedavi etmek için çeşitli kinaz inhibitörleri kullanılmıştır. Şu anda, birkaçı klinik değerlendirme aşamasındadır. Yapıya dayalı ilaç tasarımı, kinaz inhibitör ilaçların keşfi ve seçicilik optimizasyonunda çok önemli bir rol oynar. İlk kinaz ilaç keşif projesinde, öncü bileşikler genellikle yüksek verimli tarama veya sanal tarama yoluyla üretilir. X-ışını kristal yapısının mevcudiyeti, öncü bileşik keşfi ve optimizasyonu sürecinde yapı / parça bazlı araştırma yöntemlerinin geniş uygulamasına yol açar. Kinaz inhibitörlerinin tasarımında seçicilik çok önemli bir konudur. Teknolojinin gelişmesi ve araştırmaların derinleşmesi ile gelecekte daha yüksek özgüllüğe ve daha düşük toksisiteye sahip kinaz inhibitörlerinin bulunabileceği umulmaktadır.
Bu makalenin telif hakkının orijinal yazara ait olduğunu ciddiyetle beyan ederiz. Bu makalenin yeniden basımı yalnızca daha fazla bilgi yayma amaçlıdır. Yazarın bilgileri yanlış işaretlenmişse, ilk seferde değişiklik veya silme için lütfen bizimle iletişime geçin. Teşekkürler.