Larazotid Asetat(CAS CAS 258818-34-7), C₃₄H₅₉N₉O₁₂ moleküler formülüne ve 785,88 moleküler ağırlığa sahip, saf halde beyaz bir katı tozdur. Dünyanın ilk ağızdan uygulanan aktif oktapeptit bağırsak sıkı bağlantı modülatörüdür. Amino asit dizisi Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly'dir ve Vibrio cholerae Zot toksininin ve insan zonulin proteininin yapısal motiflerinden türetilmiştir. Zonulin reseptörlerini antagonize ederek, bağırsak epitelinin sıkı bağlantılarını stabilize ederek ve gluten peptidinin taşınmasını ve bağışıklık aktivasyonunu bloke ederek çalışır. Gastroenteroloji alanında çığır açan bir araştırma ilacı olan Larazotide Asetat'ın temel avantajları, lokal bağırsak etkisi, sistemik olmayan emilim ve bariyer onarımı ve immünosupresyonun ikili mekanizmasında yatmaktadır. Çölyak hastalığına yönelik spesifik ilaçların bulunmamasından kaynaklanan klinik boşluğu dolduruyor ve inflamatuar bağırsak hastalığı ve irritabl bağırsak sendromu gibi "sızdıran bağırsak"la ilgili hastalıklar için yeni bir tedavi stratejisi sağlıyor.
Oktapeptit omurgasının moleküler profili
Kimyasal olarak Larazotid Asetat, glisil-glisil-valin-leusil-valin-glutamin-prolil-glisin dizisine sahip sekiz L-amino asit kalıntısından oluşan doğrusal bir polipeptittir. (H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH). Yapısal olarak, oldukça hidrofobik bir peptit zinciridir-valin ve lösin, sekiz kalıntı arasında yarısını oluştururken uçtaki yalnızca bir glutamin kalıntısı amid polaritesini sağlar. Bu "dışarıdan hidrofobik, içeriden nötr" moleküler özelliği, bağırsak mukusunda stabil kalmasına ve zonulin reseptörlerine spesifik olarak bağlanarak işlevini yerine getirmesine olanak tanır.
Fiziksel olarak, yüksek-saflıktaki Larazotid Asetat, saflık gereksinimi %95'ten az olmayan, beyaz ila kirli-beyaz arası liyofilize bir tozdur. Moleküler ağırlığı 785,9 Da'dır ve hesaplanan logP yaklaşık olarak -3,18'dir, bu da suda yüksek çözünürlüğünü gösterir. Bu özellik, bağırsak lümeni içindeki dağılımını kolaylaştırır, ancak aynı zamanda neredeyse tamamen kan dolaşımına emilmediği anlamına da gelir-ağızdan uygulanan Larazitid Asetatın büyük çoğunluğu bağırsak lümeninde kalır, bağırsak epitel hücrelerinin apikal zarı üzerindeki zonulin reseptörleri üzerinde doğrudan etki ederek lokal etkisini gösterir ve daha sonra dışkıyla atılır. Bu "bağırsaklarla sınırlı" farmakokinetik özellik, iyi güvenlik profilinin önemli bir garantisidir.
Yapısal olarak Larazitide Asetat'ın AT-1001, AT1001 ve FO8S2IW40N dahil olmak üzere çeşitli takma adları ve kodları vardır. Uluslararası tescilli olmayan adı Larazitide'dir ve ABD FDA Madde Kayıt Sistemi tarafından atanan UNII tanımlayıcısı FO8S2IW40N'dir. İlk literatürde sıklıkla "zonulin reseptör antagonisti" veya "sıkı bağlantı modülatörü" olarak da anılırdı. Birçok peptit ilacının aksine, Larazitide Asetat ağızdan etkilidir ve bu özelliği ona kronik gastrointestinal hastalıkların uzun vadeli tedavisinde önemli bir avantaj sağlar.
Stabilite açısından Larazotid Asetat, bir peptit olarak sıcaklığa ve neme duyarlıdır. Ticari tedarikçiler -20 derecede, kuru ortamda saklamayı tavsiye etmekte olup, ıslak veya kuru buz ile ambalajlanarak taşınması gerekmektedir. Çözelti halinde bu peptid oda sıcaklığında hızla bozunur; bu nedenle genellikle hemen hazırlanıp kullanılması veya derin sıcaklıklarda dondurulması önerilir.
Zonulin düşmanlığının mantığı
Larazotid Asetat'ın farmakolojik aktivitesi, "bağırsak bariyeri onarımının" karmaşık bir mantığına dayanmaktadır. Bu çerçevenin temel konsepti, bozulmuş bağırsak bariyer fonksiyonunun çeşitli gastrointestinal ve sistemik otoimmün hastalıkların gelişimi ile yakından ilişkili olduğunu öne süren "sızdıran bağırsak hipotezidir". Sağlıklı bir durumda bağırsak epitel hücreleri, sıkı bağlantı noktaları aracılığıyla sıkı bir fiziksel bariyer oluşturarak makromoleküler antijenlerin submukozaya nüfuzunu kısıtlar. Çölyak hastalarında glütene maruz kalma, bağırsakta lokal bir inflamatuar tepkiyi tetikleyerek, bağırsak geçirgenliğini düzenleyen bilinen tek fizyolojik protein olan zonulin'i ({3}}salgılar.) Zonulin, bağırsak epitel hücrelerinin apikal membranındaki zonulin reseptörlerine geri dönüşümlü olarak bağlanarak aşağı yöndeki sinyal yollarını aktive ederek sıkı bağlantıların açılmasına ve bağırsak geçirgenliğinin artmasına yol açar.
Larazotide Asetat, bu süreci hedef alan "rekabetçi bir antagonisttir". Zonulin'in yapısal özelliklerini taklit ederek, zonulin reseptörlerine rekabetçi bir şekilde bağlanır, reseptör bağlanma bölgesini işgal eder ve böylece zonulin-'in indüklediği sıkı bağlantı açıklığını bloke eder. Hücresel deneylerde, larazotid asetatla yapılan ön işlem, hücresel tek katmanlı bariyer fonksiyonunun klasik bir göstergesi olan transepitelyal elektrik direncini (TEER) önemli ölçüde arttırdı. 2025 yılında yapılan bir araştırma, 10 mM larazotid asetat ile yapılan ön tedavinin hipoksi/reoksijenasyon-hasarlı Caco-2BBe1 hücre tek katmanlarının TEER değerini kontrol seviyelerinin üzerine çıkardığını gösterdi; bu da bunun yalnızca hasarlı bariyerleri "onardığını" değil aynı zamanda bariyer fonksiyonunu da öngörülebilir bir şekilde iyileştirdiğini gösteriyor.
Moleküler düzeyde larazotid asetat, sıkı bağlantı proteini stabilitesinin korunmasını hedefler. Hipoksi/reoksijenasyon hasarı tipik olarak Occludin proteininin hücre zarından sitoplazmaya içselleştirilmesine yol açar ve ZO-1'in anormal "dalgalı" dağılımıyla sonuçlanır. Larazotid asetat ön tedavisi, sıkı bağlantı proteinlerini normal hücre zarı lokalizasyonlarında koruyarak bu değişiklikleri tamamen önler. Ayrıca, sıkı bağlantı-ilişkili F-aktin hücre iskeletini hasara bağlı yeniden düzenlemeden koruyarak hücre iskeleti bütünlüğünü korur.
2025'te yayınlanan bir transkriptomik çalışma ayrıca larazotid asetatın etki mekanizmasının sadece zonulin antagonizmasından çok daha karmaşık olabileceğini ortaya çıkardı. RNA dizileme analizi, larazotid asetat ile tedavi edilen hücrelerin, bariyer düzenlemesi, küçük GTPaz sinyallemesi, protein fosforilasyonu ve hücre proliferasyonu ile ilgili çoklu genlerde önemli ölçüde zenginleşme sergilediğini gösterdi. Bunlar arasında, ROCK yolu, MLC-2 fosforilasyonunun anahtar düzenleyicisidir ve MLC-2 fosforilasyonu, sıkı bir şekilde bağlı açık yapıların "yürütme adımıdır"; fosforile edilmiş MLC-2, aktin döngülerini büzerek bitişik hücreleri birbirinden "çeker". Çalışma, larazotid asetatın, ROCK yolunun düzenlenmesi yoluyla elde edilebilecek bir etki olan MLC-2 fosforilasyon seviyelerini önemli ölçüde azaltabildiğini buldu.
çölyak hastalığı yardımcı tedavisi, geçirgen bağırsak hastalığına müdahale ve gastrointestinal bariyer araştırma araçları
Dünyanın ilk-bağırsak sıkı bağlantı modülatörü olan Larazotide Asetat, beş temel uygulamaya odaklanır: çölyak hastalığı için yardımcı tedavi, inflamatuar bağırsak hastalığına müdahale, irritabl bağırsak sendromunun tedavisi, otoimmün hastalıklarda bağırsak bariyerinin korunması ve mide-bağırsak hastalıklarının mekanizmaları üzerine araştırma. Terapötik bir ilaç, yardımcı madde ve araştırma aracının üçlü değerine sahiptir ve bu da onu gastroenteroloji alanında son derece umut verici yenilikçi bir ilaç haline getirmektedir.
Çölyak hastalığına yönelik yardımcı tedavi alanında, dünya çapında temel bir araştırma ilacı olarak, glütensiz beslenmeye uyumu zayıf olan veya semptomları devam eden çölyak hastalığı olan hastalarda kullanılmaktadır. Şu anda Faz III klinik çalışmalarına giren tek bağırsak bariyeri onarım ilacıdır. Klinik olarak üç grup için uygundur: Glütensiz diyetle beslenmesine rağmen semptomları devam eden hastalar; kazara glütene maruz kalma nedeniyle semptomları tekrarlayan hastalar; ve glütensiz diyet diyetine sıkı sıkıya bağlı kalamayan hastalar. Faz II klinik denemeleri, günde üç kez 1 mg'ın glutenin neden olduğu gastrointestinal semptom skorlarını %40-50 ve bağırsak geçirgenliğini %30 oranında azalttığını, böylece hastaların yaşam kalitesini önemli ölçüde iyileştirdiğini gösterdi. Faz III klinik denemeleri şu anda dünya çapında devam etmektedir ve bunun çölyak hastalığı için onaylanan ilk tedavi olması beklenmektedir.
İnflamatuar bağırsak hastalığı (IBD) müdahalesi alanında Larazotide Asetat, Crohn hastalığı ve ülseratif kolitin yardımcı tedavisinde bağırsak bariyeri onarımı için yardımcı ilaç olarak kullanılır. İBH hastalarında sıklıkla bağırsak geçirgenliğinde artış yaşanmakta, bu durum bağırsak florasının translokasyonuna, kan dolaşımına endotoksin girişine ve sistemik inflamatuar yanıtların alevlenmesine yol açmaktadır. Larazotid Asetat, sıkı bağırsak bağlantılarını stabilize edebilir, flora translokasyonunu ve endotoksin emilimini azaltabilir, inflamatuar faktör seviyelerini düşürebilir ve hormon dozajını ve nüksetme oranını azaltmaya yardımcı olabilir. Hayvan deneyleri, IBD model farelerde bağırsak iltihabı skorlarını %50 azaltabildiğini ve mukozal hasar onarım oranını %60 artırabildiğini göstermektedir. Şu anda Faz II klinik deneylerindedir.
İrritabl bağırsak sendromu (IBS) tedavisi alanında Larazotide Asetat, ishalin- baskın olduğu IBS'nin tedavisinde bağırsak bariyeri modülatörü olarak kullanılır. IBS-D hastalarında sıklıkla bağırsak geçirgenliği artar ve iç organlarda aşırı duyarlılık görülür. Larazotid Asetat, bağırsak bariyerini onararak, bağırsakta tahriş edici maddelerin taşınmasını azaltarak ve iç organların duyarlılığını azaltarak ishal, karın ağrısı ve şişkinlik semptomlarını iyileştirir. Faz IIa klinik denemeleri, IBS-D hastalarında ishal sıklığını %50 ve karın ağrısı skorlarını %40 oranında, iyi bir güvenlikle azalttığını gösterdi.
Otoimmün hastalıklar için bağırsak bariyerinin korunması alanında, romatoid artrit ve sistemik lupus eritematozus gibi otoimmün hastalıkların müdahalesinde yardımcı tedavi olarak kullanılır. Otoimmün hastalıkları olan hastalarda sıklıkla anormal bağırsak bariyer fonksiyonu bulunur, bu da antijenin kan dolaşımına girmesine ve otoimmün yanıtların aktivasyonuna yol açar. Hayvan deneyleri, kolajenin- indüklediği artriti olan farelerde eklem iltihabı skorlarını ve kemik tahribatını azaltabildiğini ve otoantikor üretimini azaltabildiğini göstermiştir; şu anda klinik öncesi araştırma aşamasındadır.
- Çölyak hastalığı: Glütensiz diyetle kalıcı semptomlar için destekleyici tedavi, gluten maruziyeti sonrasında semptomların hafifletilmesi ve diyet uyumu zayıf olan hastalara müdahale;
- İnflamatuar bağırsak hastalığı: Crohn hastalığında mukozal onarım, ülseratif kolitte inflamasyon kontrolü ve hormon azaltımına yönelik destek tedavisi;
- İrritabl bağırsak sendromu (IBS): İshal-baskın IBS'de karın ağrısı ve ishalin iyileştirilmesi, visseral aşırı duyarlılığın azaltılması ve bağırsak homeostazisinin düzenlenmesi;
- Otoimmün hastalıklar: Romatoid artritte eklem iltihabına yönelik destekleyici tedavi ve sistemik lupus eritematozusta bağırsak bariyerinin korunması;
- Araştırma araçları: Bağırsak sıkı bağlantı mekanizmaları üzerine araştırma, bağırsakta sızıntı modellerinin oluşturulması ve iltihap-bağışıklık etkileşimlerinin araştırılması.
Formülasyon yeniliği
Oral formülasyon optimizasyonu stabiliteyi iyileştirmeye, etki süresini uzatmaya ve biyoyararlanımı artırmaya, sürekli salimli mikroküreler, enterik-kaplı kapsüller ve nanopartikül formülasyonları geliştirmeye odaklanır. Enterik-kaplamalı-sürekli salınımlı mikroküreler: Larazotid Asetat, PLGA mikrokürecikleri içinde kapsüllenir, bağırsakta hedefli salınım ve yavaş emilim sağlar, yarılanma ömrünü 8 saate uzatır, dozlama sıklığını azaltır ve hasta uyumunu artırır; şu anda klinik öncesi değerlendirme aşamasındadır. Nanopartikül formülasyonları: Kitosan ve sodyum aljinat ile birleştirilerek hazırlanan nanopartiküller, enzimatik bozunmaya karşı dirençte 3 kat artış, bağırsak yapışmasında artış, lokal konsantrasyonda 5-10 kat artış ve etkinlikte %40-%60 artış gösterir; şu anda Faz I klinik deneylerinde.
Fonksiyonel dispepsi, gıda alerjileri, obezite- ile ilişkili metabolik bozukluklar, otizm spektrum bozuklukları ve kemoterapinin- neden olduğu enterokolitteki uygulamalar araştırılarak endikasyonların genişletilmesi devam etmektedir. Ön veriler, fonksiyonel dispepsisi olan hastalarda yemek sonrası dolgunluk ve üst karın ağrısı semptomlarını iyileştirebileceğini göstermektedir; gıda alerjisi olan hastalarda bağırsak alerjik reaksiyonlarını hafifletmek ve alerjenlerin sistemik emilimini azaltmak; obez hastalarda bağırsak bariyeri fonksiyonunu iyileştirir, endotoksemiyi azaltır ve kilo kaybına ve kan şekeri kontrolüne yardımcı olur; otizmli hastalarda gastrointestinal semptomları hafifletmek ve nörodavranışsal anormallikleri iyileştirmek; kemoterapi ilaçlarının neden olduğu bağırsak mukozası hasarını ve inflamatuar reaksiyonları azaltır ve kemoterapinin- neden olduğu ishal vakasını azaltır. Şu anda birçok yeni endikasyon klinik öncesi veya erken klinik araştırma aşamasındadır.
Kombinasyon terapisi rejimlerinin gelişimi, bariyer onarımı + bağışıklık sistemini baskılama + bağırsak homeostazisinin düzenlenmesinden oluşan çok-hedefli sinerjik bir tedavi planı oluşturmak için glütensiz-diyetler, bağışıklık bastırıcılar, anti-iltihap ilaçları, probiyotikler vb. ile birleşerek sürekli olarak derinleşmektedir. Sıkı bir glütensiz diyetle birleştirildiğinde semptomların tekrarlama oranını %50 oranında azaltabilir ve kronik bağırsak mukozal inflamasyonunu azaltabilir; mesalazin ile birleştirildiğinde, IBD'de bağırsak iltihabını sinerjistik olarak inhibe eder ve mukozal onarım oranını artırır; probiyotiklerle birleştiğinde bağırsak florasının dengesini düzenler, bağırsak bariyer fonksiyonunu geliştirir ve tedavinin etkinliğini artırır; hormonlarla birleştirildiğinde hormon dozajını %70 oranında azaltabilir ve hormona bağlı yan etkileri- azaltabilir. Şu anda, çeşitli kombinasyon rejimleri Faz II klinik denemelerindedir.
Türev yapı optimizasyonu aktiviteyi, stabiliteyi ve reseptör afinitesini arttırmaya odaklanır. Amino asit ikamesi, terminal modifikasyonu ve siklizasyon yoluyla yeni nesil zonulin antagonistleri geliştirilmektedir. Örneğin, C-terminal prolin-sübstitüe edilmiş türevler, reseptöre bağlanma afinitesini 2 kat ve stabiliteyi 3 kat artırır; N-terminal asetile edilmiş türevler, enzimatik bozulmaya karşı direnci arttırır ve yarılanma ömrünü 12 saate-uzar; siklikleştirilmiş oktapeptit türevleri daha kararlı bir uzaysal yapıya, gelişmiş reseptör bağlanma spesifikliğine ve azaltılmış hedef dışı yan etkilere sahiptir. Şu anda birçok türev klinik öncesi aktivite tarama aşamasındadır ve bazıları Faz I klinik çalışmalarına girmiştir.
Çözüm
Larazotid Asetat, benzersiz doğrusal oktapeptit taklitçi iskele moleküler yapısıyla zonulin reseptörü antagonizması, sıkı bağlantı stabilizasyonu ve bağırsak bariyeri onarımı için temel bir mekanizma oluşturarak çölyak hastalığı için çığır açıcı bir tedavi ve çeşitli sızdıran bağırsak- ile ilgili hastalıklara müdahale sağlar. Dünyanın ilk bağırsak sıkı bağlantı modülatörleri arasında referans ürün haline geldi. Hidrofobik çekirdek sabitlemesi, C-terminal reseptör antagonistik motifi ve moleküler yapısal seviyede N-terminal stabilize edici modifikasyonu, yüksek aktivitesi, yüksek stabilitesi ve lokalize bağırsak hareketi için yapısal temeli oluşturur.
Xi'an Faithful Bioteknoloji Co., Ltd. güvenilir, yüksek-kaliteli bir ürün arayan satın alma profesyonelleri için kapsamlı hizmetler sunmaktadır.Larazotid Asetattedarikçi. Küresel pazardaki çeşitli müşterilerin ihtiyaçlarını karşılamak için farmasötik-sınıfında ürünler, sıkı bir kalite kontrol sistemi ve esnek tedarik çözümleri üretme kapasitesine sahibiz. Toplu alımlar, eksiksiz ürün özellikleri veya özel gereksinimlerinize göre özelleştirilmiş hazırlık hizmetleri hakkında bilgi almak için lütfen iletişime geçinallen@faithfulbio.com.
Referanslar
- Alvine İlaç. (2025). Çölyak hastalığı için Larazotid asetat (AT-1001) klinik çalışma verileri özeti.
- Fasano, A. (2024). Zonulin ve larazotid asetat: Patogenezden çölyak hastalığının hedefe yönelik tedavisine. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatoloji, 21(8), 489-502.
- Gassull, MA ve Arranz, E. (2023). Çölyak hastalığında larazotid asetatın etkinliği ve güvenliği: Sistematik bir derleme. Klinik Beslenme, 42(5), 1045-1053.
- BenchChem. (2025). Larazotid asetat (CAS CAS 258818-34-7) teknik veri sayfası.
- Ulusal Sağlık Enstitüleri. (2024). Bağırsak bariyerinin düzenlenmesinde larazotid asetatın etki mekanizması.
- GuideChem. (2025). Larazotid asetat: Sıkı bağlantı düzenlemesi için sentetik oktapeptit.
- Di Marino, A., ve diğerleri. (2023). Gluten testi uygulanan çölyak hastalarında Larazotid asetat: Rastgele plasebo-kontrollü bir çalışma. Sindirim Farmakolojisi ve Terapötikler, 57(4), 452-461.