7,8-dihidroksyflavone, tropoflavin olarak da bilinen 7,8-DHF olarak kısaltılmış, Tridax procumbens , BDNF mimetik bileşik 7,8-dihidroksiflavone (7,8-dhf) gibi bitkilerde bulunan doğal bir flavondur, Alzheimer hastalığı (AD) üzerinde önemli bir terapötik etkiye sahip etkili bir küçük molekül trkB agonisttir. Bununla birlikte, 7,8-dhf sadece orta derecede oral biyoyararlanış ve orta derecede farmakokinetik (PK) eğriye sahipti. Bu preklinik engelleri hafifletmek için, 7,8-dhf'nin oral biyoyararlanimini ve beyin maruziyetini iyileştirmek için prodrug stratejileri kullandık ve en iyi prodrug R13'ün iyi özelliklere sahip olduğunu ve AD fare modelinde bilişsel kusurları doza bağımlı bir şekilde tersine çevirdiğini gördük.
7,8-dihidroksiflavone nedir?
7,8-dihidroksiflavone (7,8-dhf) bitkilerde bulunan bir flavondur. Beyin kaynaklı nörotrofik faktörlerin (BDNF) işlevini taklit eden moleküller ararken keşfedildi.
BDNF, normal beyin fonksiyonu için çok önemli olan nöronların ve sinapsların (sinapgenez) büyümesini teşvik eder. Depresyon, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı ve şizofrenide az miktarda BDNF gözlendi.
Hayvan çalışmaları, 7,8-DHF'nin beyin onarımı, uzun süreli hafıza, depresyon ve nörodejeneratif hastalıklara katkıda bulunabileceğini göstermiştir. Ancak, insan araştırmaları henüz başlamadı.
7,8-dhf'nin etki mekanizması nedir?
7,8-dhf, tropomyosin ilişkili kinaz B (TrkB) reseptörü (BDNF'nin tipik bir hedefi) aktive ederek beyin hücrelerinde beyin kaynaklı nörotrofik faktörün (BDNF) rolünü simüle eder.
BDNF'nin terapötik potansiyeli, kısa yarı ömrü (10 dakikadan az) ve büyük hacmi nedeniyle kan-beyin bariyerini geçememesi nedeniyle sınırlıdır. BDNF'nin aksine, 7,8-dhf kan-beyin bariyerini aşabilir ve merkezi sinir sistemine (CNS) girebilir.
7,8-dhf de Nrf2 üretimini artırdı. Nrf2, heme oxygenase-1 (HO-1) ve DNA onarım enzimleri (8-oksguanine DNA glikosilaz-1 – OGG1) gibi antioksidan enzimleri arttırır
7,8-dhf hücreleri oksidatif stresin neden olduğu hasar ve ölümden kurtarır. Hücrelerin TrkB reseptörlerini korumasına gerek yoktur.
Bu durumda, 7,8-dhf reaktif oksijen türlerinin (ROS) uzaklaştırılmasına sahiptir. Nrf2 arttı. Bu, birkaç antioksidan enzimin üretimini arttırır. Glutatyon (GSH), glutatyon peroksidaz (GPX) ve süperoksit dismutaz (SOD) seviyelerini artırın.
7,8-dhf araştırma sonuçları üzerine tartışma
Bu raporda, 7,8-dhf'nin BBB'ye nüfuz debildiği ve plazmadaki ana metabolitlerinin o-monometilasyonlu ve o-glucuronide metabolitleri olduğu gösterilmektedir. Beyinde 7,8-dhf ve monometrik metabolit (7-hidroksi-8-metoksi flavon) da saptandı. İlginçtir ki, COMT'yi iki farklı inhibitörle bloke etmek, fare beyninde 7,8-dhf veya kurşun bileşik 4 '- DMA-7,8-dhf'nin TrkB başak aktivasyonunu azalttı ve metillenmiş metabolitlerin 7,8-dhf oral uygulama sırasında TrkB reseptörlerinin aktivasyonuna katkıda bulunduğunu düşündürdü. İlginçtir ki, α- Metillenmiş metabolit h428, metillenmiş metabolitlerin TrkB reseptör aktivasyonunu tetiklediği gözlemini vurgulayarak, oral uygulamadan sonra primer nöronlarda ve fare beyninde TrkB reseptörlerini aktive eder. Beklendiği gibi, metillenmiş metabolit h428 veya sentetik türevleri ile 3 haftalık kronik tedavi, hipokampusta önemli TrkB fosforilasyon ve demonstrable nörogenez eşliğinde iki tür antidepresan davranış testinde hareketsizliği önemli ölçüde azalttı. Bu gözlemler, aktif metillenmiş metabolitlerin kronik TrkB aktivasyonuna ve önemli nörogenezlere neden olduğu ve güçlü antidepresan etkilerine neden olduğu görüşünü desteklememektedir.
7,8-dhf veya sentetik türevi 4 '- DMA-7,8-dhf oral uygulama 1-2 saatte TrkB aktivasyonuna neden olabileceğinden ve uyarıcı etki fare beyninde 4 saatte bile kanıtlanabildiğinden, farmakokinetik özelliklerini vivo olarak inceledik. Plazmada 7,8-dhf'nin pik değeri 10 dakikada 70 ng/ml'ye ulaşmış, ancak 4 saat sonra yavaşça 24 ng/ml'ye düşmüştür ve hatta oral biyoyararlanim için kullanılabilir olduğunu gösteren 8 saatte 7,8-dhf'nin 5 ng/ml'si tespit edildi. Biyoyararlanm çok düşük olmasına rağmen, konsantrasyonu düşük olduğunda metabolizma hızı çok daha yavaştır. Öte yandan, her iki metillenmiş metabolit konsantrasyonları ebeveyn 7,8-dhf ile karşılaştırıldığında nispeten düşüktü, bu da metilasyon yerine glucuronidasyonun ana metabolit olabileceğini düşündürmektedir. İlginçtir ki, plazmadaki 8-metoksi metabolitin yarı ömrü 148 dakika iken, 7-metoksi metabolitin ömrü 92 dakikadır, bu da 8-metoksi-7-hidroksi flavonun 8-hidroksi-7-metoksi flavondan daha metabolik olarak stabil olduğunu gösterir. H428)。 Beyin örneklerinde, 7,8-dhf ayrıca 10 dakikada yaklaşık 52 ng / g'de zirve yaptı ve 30 dakikada 18 ng / g'ye düştü, daha sonra 240 dakikaya (7 ng / g) kadar nispeten sabit kaldı. Şaşırtıcı bir şekilde, 7-metoksi metaboliti (h428) beyindeki nicelik sınırının altındayken, 8-metoksi metaboliti oral uygulamadan 3 dakika sonra, 240 dakikada bile gözlenmiştir (Şek. 2). 1 )。 Metillenmiş metabolit, TrkB aktivasyonunu 7,8-dhf'ye kadar in vivo olarak teşvik ederse, esas olarak 8-metoksi-7-hidroksi flavonun metabolitinden gelebileceği düşünülebilir. Bununla birlikte, beyindeki ebeveyn bileşiğinin konsantrasyonu metillenmiş metabolitten yaklaşık 30 kat daha yüksektir, bu da TrkB aktivasyonunu tetiklemeye ana katkının ana bileşikten geldiğini göstermektedir. Fare beyninde TrkB aktivasyonunun 7,8-dhf] oral uygulamadan 4 saat veya daha uzun bir süre sonra önemli olduğu belirtilmelidir] bu da TrkB aktivasyonunun daha sonraki bir zaman noktasında esas olarak 7,8-dhf tarafından tetiklenebileceğini düşündürmektedir. 1-2 saat gibi erken zaman noktalarında, metillenmiş metabolit 8-metoksi-7-hidroksi flavon da COMT inhibitör verileri ile desteklenen beyinde TrkB aktivasyonuna katkıda bulunabilir ve fare beynindeki agonistik etkilerin 7,8-dhf aracılığıyla kısmi blokesini gösterirler. Oral uygulamadan sonra, 7,8-dhf'nin bir kısmı dolaşım sistemindeki o-glucuronidasyon yoluyla metabolize edilir (plazmada 7,8-dhf üzerinde çok daha düşük o-sülfat konsantrasyonu da tespit edilir), böylece merkezi sinir sistemindeki konsantrasyonu azaltılır. Ana ilaç ve metillenmiş metabolitler, her ikisinin de TrkB reseptörü aktive ettiği BBB'ye nüfuz eder. COMT'yi inhibe ederek 7,8-dhf'nin o-monometilasyonunu engellemek, 7,8-dhf'nin TrkB aktivasyonu üzerindeki etkisini azaltacaktır