Gs-441524birçok RNA virüsüne karşı güçlü antiviral aktivite gösteren, nükleosit trifosfat yarışmalı inhibitörü olarak bilinen küçük bir moleküldür. Şiddetli akut solunum sendromu (SARS) koronavirüsü, Orta Doğu solunum sendromu virüsü, Ebola virüsü, Lassa ateşi virüsü, Junin virüsü ve solunum sinsityal virüsü gibi birkaç farklı RNA virüsünün replikasyonunu engelleyebilir ve düşük sitotoksisiteye sahiptir. çok çeşitli hücre hatları.
gs-441524'ün hareket mekanizması
Gs-441524, hücrelerde hücre kinazı tarafından nükleosit monofosfata (NMP) fosforile edilir ve daha sonra aktif bir trifosfat metabolitine (NTP yapısal analogu) dönüştürülür. Viral RNA sentezinde, aktif NTP yapısal analogları, doğal nükleosit trifosfatın rakipleri olarak hareket eder ve RNA transkripsiyonuna katılmak için doğal nükleositlerle (ATP, TTP, CTP, GTP) rekabet eder. gs-441524 molekülü transkriptlere eklendiğinde, transkripsiyon önceden sonlandırılacak ve böylece viral RNA'nın transkripsiyon sürecini inhibe edecektir.
Bisülfit eklentisi gc376virüs tarafından kodlanan 3C proteazı hedefleyen geniş bir -spektrumlu inhibitör, bilimsel adı 3C proteaz inhibitörüdür.
gc376'nın eylem mekanizması
3C proteazın virüs replikasyonundaki önemli rolüne dayanmaktadır. Viral proteazın bölünmesini bloke etmek, koronavirüs enfeksiyonunun tedavisi için önemli bir giriş noktasıdır.
Gc376, 3C proteazı hedefler ve 3C proteazın aktif bölgesine bağlanır. Reaksiyon sırasında gc376, sülfit grubu yapısını kaybetti ve aldehit grubunu açığa çıkardı. Aldehit grubu, tersine çevrilebilir bir kovalent bağ oluşturmak için 3clpro'nun nükleofilik sistein kalıntısı (- Cys) ile reaksiyona girdi. 3CL benzeri proteazın katalizini engeller ve ardından virüsün replikasyonunu engeller.
Virüsler nasıl çoğalır?
Hücre dışı virüsün genetik materyali (RNA, DNA) (a) sürecinden geçerek konak hücreye (yani bir organizmanın normal hücresi) girdikten sonra, konakçı çekirdeğindeki adenosin trifosfat hammaddesini kopyalamak ve sentezlemek için kullanır. kendi genetik materyali ve protein sentezi için gerekli materyal koşulları, örneğin haberci RNADaha sonra, haberci RNA, çeşitli enzimlerin (3C proteaz gibi) katalizi altında kendi proteinini (yani şekildeki (k) işlemi) sentezlemek için kullanılır. konak hücre ve kabuğu oluşturmak için ham maddelerin yardımı. Şimdiye kadar, virüs üremeyi tamamladı. Virüs konak hücreyi istila ettikten sonra, benzer birçok virüsü çoğaltacak ve sentezleyecek, normal hücre hasar görüp parçalanana kadar konağın normal hücre kaynaklarını tüketecektir. Ancak organizma hücrelerden oluşur. Hücreler büyük ölçekte yok edilirse, organizma patolojik belirtiler gösterecektir.
Klinik araştırmalar üzerine tartışma
Deneyler, doğal olarak oluşan FIP için gs-441524'ün gc376'dan daha etkili olduğunu göstermektedir.
gs-441524'ün kan göz bariyeri ve kan-beyin bariyeri yoluyla gözlere ve merkezi sinir sistemine ulaşabildiği bulunmuştur. gc376 ile tedavi edilen 20 kediyle karşılaştırıldığında, 18 aydan uzun süre sonra sadece 6 kedi hastalıksız kaldı. gs-441524'ün terapötik etkisi, daha az doz ve daha kısa tedavi döngüsü ile açıkça daha idealdir.
Yukarıdan, Gs-441524'ün genetik materyalin replikasyon aşamasında etki ettiğini, doğal nükleosit trifosfatın bir rakibi olarak hareket ettiğini ve kedi koronavirüs RNA'sının replikasyonuna katıldığını görebiliriz. Viral RNA'ya bir gs-441524 molekülü eklendiğinde, replikasyon başarısız olur, kaynaktan kedi koronavirüs RNA'sının sentezini bloke eder ve daha sonra kedi koronavirüsü kabuk proteininin sentezini etkiler. Yukarıdaki şekildeki (d) aşamasına etki eder.
Gc376, kedi koronavirüs kaplama proteininin sentezinde C proteazın rolünü engellemek için 3C proteazı hedefler ve onu 3C proteaz ile birleştirir. Sadece kaplama proteininin sentez aşamasında, yani şekildeki (k) işleminde etki edebilir.
Bununla birlikte, genel olarak, nükleosid analoğu gs-441524, doğal olarak oluşan FIP'nin tedavisinde hala büyük beklentilere sahiptir. Bu araştırma sonucunun bir an önce kliniğe uygulanması ve FIP'in tedavi edemediği engeli aşması umulmaktadır. Ayrıca araştırma trendlerini yakından takip edeceğiz ve bunları sizin için zamanında güncelleyeceğiz.